起搏动态 | 吴斯谨摘译——起搏治疗血管迷走性晕厥：生理基础、起搏模式的选择及相关临床研究
严重的心脏抑制型血管迷走性晕厥（VVS）患者，会发生超过3s的心脏停搏，伴有低血压甚至意识丧失（LOC）。电生理医生通过直立倾斜试验（HUTT）或植入式心电记录仪（ILR）可以识别与晕厥相关的心脏停搏，对于特定亚群的VVS患者，可以行起搏治疗。最近在《Heart Rhythm》上发表的一篇综述，总结了起搏治疗VVS的生理基础、起搏模式的选择以及相关临床研究，指导在临床上寻找更适宜的治疗人群，增加患者获益。
生理基础
晕厥发作时，大部分VVS患者心脏停搏滞后于血压下降，出现心脏停搏时血压已经很低。在患者出现心动过缓/心脏停搏时，及时起搏能够缓解极度低血压的状态，给病人提供更多的自我保护的时间，延长先兆晕厥状态。生理学研究发现高起搏频率（>90bpm）对增加心输出量（CO）无效，在心率下降之前、心率下降的同时及早起搏似乎更有效，但更深入的血液动力学的机制需要进一步研究。HUTT虽不能完全模拟自发VVS的过程，但可以通过重力作用，使血液在下肢积聚、内脏血管扩张、心脏每搏输出量（SV）降低，引起血压下降，从而在出现心脏停搏或者LOC之前识别出易出现低血压的患者。
图1 直立倾斜试验时血压、心率的变化
上图代表直立倾斜试验期间HR、BP的变化。第一个“箭头”表示向上倾斜，第二个“箭头”表示心动过缓的开始，“星号”代表意识丧失。下图显示了同一位患者第二次行直立倾斜试验时的HR、BP变化。第一个“箭头”表示向上倾斜，第二个“箭头”表示症状发作。HR下降幅度很大，HR<45bpm可以触发起搏，起搏频率为90ppm。起搏时，BP很低（SBP<50mmHg），但患者直立约5分钟后仍保持清醒状态。
起搏治疗VVS的早期临床研究
1999年报道了起搏治疗VVS的第一个临床研究，最早的3项研究发现对于VVS患者，起搏治疗优于药物治疗或不治疗；随后的2项研究中，每例VSS患者都行起搏治疗，对照组关闭了起搏功能，结果显示起搏组较对照组在临床疗效上无明显差异，不过这2项研究纳入的人群并不局限在严重心脏抑制型VVS患者。
近期临床研究：ISSUE-3研究、SUP-2研究和SPAIN研究
2012年ISSUE-3研究采用多中心、随机双盲、空白对照的试验设计，纳入511例年龄≥40岁的反射性晕厥患者（排除了颈动脉窦综合征（CSS）），比较DDD-RDR（rate drop response，RDR）起搏与单纯ODO起搏的差异。87%的患者做了HUTT，最终89例经ILR证实出现了心脏停搏。这89例患者植入双腔起搏器后被随机分为DDD-RDR起搏组和ODO对照组，随访2年，起搏组、对照组晕厥复发率为25% vs 49%（P<0.04）。对于经ILR识别出心脏停搏的晕厥患者，起搏治疗有效但效果不理想。
ISSUE-3注册试验的子研究分析了ILR和HUTT的数据，HUTT识别心脏停搏的阳性预测值为86%。HUTT阴性但ILR证实心脏停搏的患者，起搏治疗效果更佳；HUTT阳性和HUTT阴性患者植入起搏器后晕厥复发率分别为31%和8%。HUTT揭示了低血压敏感性，在晕厥复发中起重要作用。低血压敏感性归因于血液受重力作用在下肢积聚、内脏血管扩张导致SV/前负荷下降，引起脑灌注不足，影响起搏效果。
2015年报道了一项多中心、前瞻性注册研究（SUP-2研究），纳入严重反射性晕厥的老年患者。共137例患者（包括CSS 78例，HUTT发现有心脏停搏38例，HUTT阴性但ILR检查发现心脏停搏21例）接受了起搏治疗，HUTT或ILR检查发现伴心脏停搏的晕厥患者起搏治疗后，晕厥3年复发率分别为23%、24%。142例晕厥患者接受ILR检查但未行起搏治疗，3年复发率为43%。HUTT阴性患者（20/137）与HUTT阳性患者（61/137）行起搏治疗3年后，晕厥复发率分别为5%、23%，HUTT阴性患者起搏治疗获益更大，这也再次印证了ISSUE-3研究的发现。
最近一项meta分析显示，HUTT阴性患者晕厥3年复发率为2%（CI上限为6%），而HUTT阳性患者复发率为33%（CI 13%-53%）。HUTT患者2%的复发率与AVB患者行起搏治疗的复发率3%相似，可能与尚未诊断出的固有的房室传导异常有关，也可能与迷走反射有关。ISSUE-3研究和SUP-2研究表明，基于病史的VVS临床诊断结合HUTT、ILR等数据，可以选择受益于起搏治疗的患者。
许多研究关注起搏器的闭环刺激（close loop stimulation，CLS）功能，认为在晕厥发作前及早识别、及时起搏会提高患者获益。2017年发表的SPAIN研究是迄今唯一的评价CLS功能治疗晕厥疗效的多中心、前瞻性、随机、交叉对照研究，纳入46例年龄≥40岁的心脏抑制型VVS患者。所有患者均植入了DDDR-CLS起搏器，随机分为起搏器CLS功能打开组和DDI工作模式组，2组患者各观察12个月（或期间发生晕厥），再行互换。结果显示，4例（8.7%）患者在DDD-CLS起搏过程中出现晕厥复发，21例（46%）DDI起搏的患者出现复发。目前，另一项评估起搏器CLS功能的随机、双盲、对照研究（BIOSync研究）正在进行，还有一项单中心研究表明，通过HUTT或ILR诊断的心脏抑制型VVS患者经CLS模式起搏后复发率均在15%左右。
起搏治疗VVS的时机和模式
起搏器的2种新型功能目前被广泛应用，Medtronic公司推出的RDR功能以及Biotronik公司推出的CLS功能。RDR起搏模式能够识别VSS发作时心率骤降，因为与放松、睡眠时的自然下降或固有AVB等状态下出现的心率下降有所重叠，因而RDR功能经常被错误激发。RDR可以在晕厥发作时程控为更高的起搏频率（90-120ppm）。但Kurbaan等发现频率>90bpm并没有带来更大的收益。一些患者表示在RDR起搏中经历了心悸等前驱症状，可自行缓解。
然而，在晕厥发作时，心率骤降常滞后于心脏前负荷以及血压下降，心肌阻抗的变化比心率变化更敏感，通过识别心肌阻抗的变化可以在充分保留SV时实现更早的起搏，这就是起搏器的CLS功能。起搏时间至少为数分钟，最终，RDR、CLS起搏模式下，起搏分别会受到心率升高心肌阻抗下降的抑制。
表1 RDR起搏功能与CLS起搏功能的比较
Palmisano等比较了DDD和DDD-CLS两种起搏模式。纳入30例心脏抑制型VVS患者，有17例（56.7%）仅在DDD起搏模式下出现晕厥，3例（10%）仅在DDD-CLS起搏模式下出现晕厥，6例（20%）在两种起搏模式都出现晕厥，4例（13.3%）在两种起搏模式下都没有出现晕厥。因此，通过CLS功能实现早期起搏远比DDD起搏有效。对于严重VVS的患者，房室顺序起搏和不起搏均对预防晕厥发作无效。现有的数据支持在VVS患者中行起搏干预，但预防性起搏的效果尚无定论，早期的起搏干预也能够缓解在心脏停搏之前LOC的情况。
适宜人群及起搏模式选择
有严重症状且持续超过2年的VVS患者才会考虑起搏治疗，必须强调的是，目前所有的数据均来自年龄≥40岁的中老年患者，因此只能为他们提供治疗建议。对于一部分没有前驱症状，晕厥反复发作的高危人群，由于其经常暴露在跌倒、尿失禁等易受伤的状态，在其他常规措施，如增加水盐摄入、物理反压动作、药物治疗等都无效的情况下，可以考虑起搏治疗。植入起搏器时应优先选择带有CLS功能的起搏器，正在进行的BIOSync研究有望提供更多的证据。
是否应考虑安慰剂效应？
ISSUE-3研究和SPAIN研究都显示出起搏具有一定的有效性。ISSUE-3研究中的RDR起搏触发了较高的起搏频率，在DDD-CLS中也类似，但这种较高起搏频率所引起的心悸症状可能为患者提供早期预警，患者通过调整体位、或进行物理反压动作，可以避免晕厥的发作。在这种情况下，起搏治疗VVS的有效性与安慰剂效应很难区别。两项研究均采用双盲设计，但不管是现在还是将来彻底消除VVS研究中的安慰剂效应都很困难。理想的盲法是只有起搏器植入术者知道所应用的起搏模式，患者及随访人员均不了解具体是何种模式，在研究结束时，应询问患者他们认为自己所拥有的模式。
另一方面，目前只有晕厥频繁发作的症状严重的患者才考虑起搏治疗，但对与这些接受起搏的患者相似的患者随访后也发现症状明显改善。这意味着，在给任何患者行起搏治疗时，都应全面评估其随时间推移症状改善的可能性以及起搏手术的安慰剂效应。
目前的困境
第一个困境是，在HUTT阳性患者行起搏治疗效果较差的情况下，如何将HUTT诊断的心脏抑制型VVS作为起搏治疗VVS的标准？但是HUTT阳性患者起搏治疗与不进行起搏治疗相比，仍显示出一定的优越性，可能与低血压敏感性的程度相关。第二个困境涉及到VVS患者中观察到的AVB的原因。临床上存在一定争论，根据患者病史可能认为AVB为非固有的，与迷走神经反射或其他特发性原因相关。质疑的人认为这是未诊断出来的患者固有的AVB，将来需要更深入的电生理研究来帮助我们更好的理解这些问题。
结语
最近在VVS患者中进行的临床研究已表明，在症状严重的老年心脏抑制型VVS患者中行起搏治疗是有效的。受益程度与倾斜试验中的低血压敏感性的程度相关，低血压敏感性也可预测起搏效果。而且，与意识丧失相关的心脏停搏的时间将有助于选择可能从起搏中受益的患者。需要更多的研究从生理基础上揭示起搏治疗的好处及其原因，需要研究起搏对中心血容量/前负荷/心输出量降低的影响，以选择最佳的起搏频率及时机。未来的研究需采用盲法，对起搏治疗的VVS患者随访也很重要。最后，起搏治疗的适宜人群尚无定论，但随着临床经验的积累以及对生理基础的逐渐了解，这一点将变得越来越清晰。
摘译自：Sutton R, de Jong JSY, Stewart JM, et al. Pacing in vasovagal syncope: Physiology, pacemaker sensors, and recent clinical trials-Precise patient selection and measurable benefit [published online ahead of print, 2020 Feb 6]. Heart Rhythm. 2020;S1547-5271(20)30084-9. doi:10.1016/j.hrthm.2020.01.029
