起搏动态｜闫丽荣：心脏再同步化治疗术后生存率研究——来自真实世界50084例患者的数据
多项随机对照临床试验(RCT)已经证实心脏再同步化治疗（CRT）可显著改善伴有左室EF降低及宽QRS心衰患者的生存率。RCT评估治疗措施的有效性通常是与对照组相比。目前尚无研究比较CRT术后患者生存率与普通人群的预期生存率。相对生存率（RS）即观察生存率与普通人群预期生存率相比的比值。RCT是评估临床干预措施有效性的基石，为CRT的临床应用提供了参考基础，但RCT入选人群有限，使其结果应用受到一定限制。真实世界的数据可为更广泛、更复杂的人群提供有效信息，越来越得到重视。英国Aston大学医学研究所、Elizabeth医院及国家医疗服务和Farr研究院联合开展一项研究探讨近9年来临床实践中CRT术后患者相对于英国总体人群的RS。
研究方法
数据来源及研究人群：这是一项回顾性非随机研究，探讨RCT术后患者生存率。数据通过英国国家卫生服务医院数据统计库获得，该数据库包含英国全部公立医院就诊的患者；死亡率由国家统计局获得。入选2009年01月至2017年09月首次行CRT植入术的患者，排除普通起搏器、ICD，及先后行CRT-P和CRT-D植入术的患者（研究流程图1.）。2007年英国国家卫生和健康照护优化署指南推荐CRT-P用于非缺血性心脏病患者（NICM），直到2014年指南开始推荐CRT-D用于NICM患者，故英国CRT-P植入比例高于其余欧洲国家及美国，正因为如此，使得研究有机会对比了CRT-D患者和CRT-P患者的预后。
图1. 研究流程图
研究终点：主要研究终点为全因死亡率。预期生存率和死亡率由国家统计局获得，对年龄、性别和年历等进行匹配。次要研究终点：预期生存时间，通过基于5岁年龄组的简略寿命表计算获得。
合并症情况：合并症包括CRT植入术前高血压、糖尿病、慢性肾脏疾病及心肌梗死等。合并症的严重程度用查尔森合并症指数(Charlson Comorbidity Index，CCI)衡量：没有合并症（CCI = 0）、轻度(CCI = 1)、中度(CCI = 2)、重度 (CCI ≥3)。
生存率：相对生存率（RS），患者CRT术后的观察生存率与年龄、性别及年历匹配的英国人群的预期生存率的比值。另外一个评价参数为超额死亡率，指CRT术后死亡率与总人群死亡率绝对差值。研究中使用生存模型来估计CRT术后超额死亡率，包括CTR类型、性别、年龄、合并症、缺血性病因学和植入年份。
研究结果
基线特征：研究共入选8.8年间植入CRT患者50 084例，其中CRT-D患者25273例（50.5%），CRT-P患者24811例（49.5%）。全国CRT及CRT-D植入量逐年上升，2014年CRT-D植入量超越CRT-P（图2）。CRT-D组和CRT-P组的基线数据均具有统计学差异（P均<0.001）（表1）。与CRT-P组相比，CRT-D组合并缺血性心脏病的比例较高（67.2% vs. 56.0%）、合并高血压的比例低（57.6% vs.58.8%）,合并慢性肾脏疾病的比例亦较低（12.4% vs.15.8%），均具有统计学差异（P<0.001）。
图2. 2009年-2017年英国植入CRT量分布情况
表1：患者基线资料
表2. 多因素COX回归分析结果
CRT-D患者和CRT-P患者观察死亡率比较：中位随访时间2.7年，14 108例（28.1%）患者死亡，其中CRT-D患者5975例（23.6%，死亡率为8.2%/人年），CRT-P患者81331例（32.8%，死亡率为11.1%/人年）。Kaplan–Meier生存分析，CRT-D患者观察死亡率低于CRT-P患者（P<0.001）。多因素分析结果显示，校正了年龄、性别、CCI、缺血性心脏疾病及植入年份等混杂因素后，CRT-D患者的观察死亡率仍较CRT-P患者低[aHR 0.85，95%CI 0.81-0.88，P<0.001]（表2）（aHR，校正的风险比）。
相对生存率及超额死亡率：与匹配英国人群相比，CRT患者的观察生存率较低，即CRT术后患者的相对生存率低。多因素分析显示，除了高血压外其他基线参数均可影响患者的超额死亡率。CRT-D患者超额死亡率低于CRT-P患者[aHR 0.80，95%CI 0.76-0.84，P<0.001]。
年龄：CRT-P组患者年龄大于CTR-D患者（4.3±11.3 vs. 68.1 ± 11.1岁）。多因素分析，年龄与观察死亡率（HR 1.04，95%CI 1.03-1.04）和超额死亡率（1.01，95%CI 1.01-1.01）均独立相关。如表3所示，CRT术后预期生存时间与普通人群预期生存时间的差距随着年龄的增长而逐渐减小。年龄≥80岁、2015-2017年间行CRT-D植入术的女性患者（n=256）预期生存时间长于普通人群。（表3和图3）。
性别：男性比例明显高于女性（表1）。多因素分析，女性观察死亡率（HR 0.73, 95% CI 0.70–0.76）和超额死亡率（HR 0.75, 95% CI 0.70–0.80）均显著低于男性患者。如图3和表3所示，女性患者CRT-D和CRT-P术后预期生存时间均明显高于男性。然而，普通人群中女性预期生存时间亦高于男性。
表3. CRT术后预期生存时间
图3. CRT术后患者与普通人群预期生存时间
合并症：CRT-D患者和CRT-P患者间CCI虽然差异很小，但具有统计学差异（表1）。观察死亡率随CCI增加而升高（表2）。CCI≥3的患者超额死亡率较CCI=0患者高3倍（表2）。如图3B所示，CCI显著影响CRT患者的预期生存时间。
病因：61.6%（30872例）的患者为缺血性心脏病（表1）。多因素分析显示，缺血性心脏病患者的观察死亡率（HR 1.08 95%CI 1.04-1.13）和超额死亡率均较NICM患者高（HR 1.14 95%CI 1.07-1.22）（表2）。缺血性心脏病患者中，CRT-D患者观察死亡率（aHR 0.83 95%CI 0.80-0.87）和超额死亡率(aHR 0.79 95%CI 0.74-0.84)均低于CRT-P患者。NICM患者中，CRT-D患者的观察死亡率（aHR 0.88 95%CI 0.83-0.94）和超额死亡率(aHR 0.83 95%CI 0.74-0.91)亦低于CRT-P患者。
植入年份：与2009-2011年间植入CRT的患者相比，2014-2014和2015-2017期间植入CRT的患者超额死亡率均较低（表2）。CRT术后患者与普通人群预期生存时间的差距从2009年至2017年逐渐减小。这一趋势并不意外，与CRT越来越多的用于轻度心衰竭患者，心衰药物治疗和管理的进步，CRT算法以及四级导线应用等因素均有一定关系。
结论
该项研究从公共卫生服务的角度，为全国范围、临床实践中CRT术后患者的相对生存率提供参考数据。年轻、女性、非缺血性心脏病、无糖尿病及慢性肾病的患者相对生存率较高。对于缺血和非缺血性心脏病患者，CRT-D患者的相对生存率均优于CRT-P患者。自2009年至2017年CRT术后患者相对生存率逐渐提高。
局限性
该研究有一定的局限性，回顾性观察研究，尽管样本量丰富，但数据不够详细。首先，无NYHA分级、LV功能、QRS宽度及形态及合并用药等可能影响预后的数据；其次，无对照组，故无CRT与药物之间的疗效比较等；此外，研究中因冠脉事件住院作为缺血性心脏病的替代指标。
文章摘译自：Survival after cardiac resynchronization therapy: results from 50 084 implantations. Europace. 2018 Dec 27. doi: 10.1093/europace/euy267.
